小细胞肺癌化疗的作用(小细胞肺癌常选用的化疗方案)

导语：经典化疗方案之：小细胞肺癌

小细胞肺癌（SCLC）恶性度高，预后差，治疗上进展也比较少，特别是化疗，近二三十年来，依托泊甙 / 伊立替康 / 铂类的一线治疗地位都没有被撼动过。

局限期 SCLC

局限期 SCLC 的治疗为同步或序贯化放疗，因此推荐 EP 或 EC 方案化疗 4～6 周期，差别无非剂量上的不同。

1. EP

顺铂 60 mg/m2 d1+ 依托泊甙 120 mg/m2 d1-3 Q21d

依托泊甙 + 顺铂联合同时每日 2 次对比每日 1 次胸部放疗治疗局限期 SCLC：417 名局限期 SCLC 患者接受 4 周期 EP 方案化疗，随机接受同步 45Gy 的胸部放疗，每日 2 次或每日 1 次，中位随访 8 年，中位 OS 为 23 月对比 18 月，2 年生存率为 47% 对比 23%，5 年生存率为 26% 对比 16%。每日 2 次组的 3 级以上食管炎显著更高（27% 对比 11%）。

2. EP

顺铂 80 mg/m2 d1+ 依托泊甙 100 mg/m2 d1-3 Q21d

WJTOG 9902，EP 联合同步每日 2 次胸部放疗之后 IP 治疗局限期 SCLC 的 II 期研究：49 名患者接受 EP 方案化疗联合同步胸部放疗 45Gy，之后接受 3 周期伊立替康 + 顺铂巩固化疗，ORR 88%，中位 OS 23 月，2 年生存率 49%，3 年生存率 29.7%，中位 PFS 11.8 月。主要毒性为中性粒细胞减少（4 级：84%），粒缺发热（3 级：31%），感染（3～4 级：33%），电解质紊乱（3-4 级：20%）和腹泻（3-4 级：14%）。

3. EC

卡铂 AUC6 d1+ 依托泊甙 100 mg/m2 d1-3 Q21d

HeCOG，对比早期和延迟超分割胸部放疗联合同步化疗治疗局限期 SCLC 的 II 期随机研究：患者接受 EC 方案化疗 6 周期，并随机接受同步第 1 周期（A 组，n = 42）或第 4 周期（B 组，n = 39）开始的胸部放疗。ORR 为 76% 对比 92.5%，P = 0.07。中位随访 35 个月，TTP 为 9.5 月对比 10.5 月（NS），OS 为 17.5 月对比 17 月（NS），2 年生存率为 36% 对比 29%（NS），3 年生存率为 22% 对比 13%（NS），远处复发率为 38% 对比 61%（P = 0.046)。3～4 级不良事件为 19% 对比 12.5%（NS）。

广泛期 SCLC

广泛期 SCLC 的一线治疗为依托泊甙或伊立替康联合铂类，可根据患者的状况和不良反应调整剂量。

1. EP

顺铂 80 mg/m2 d1+ 依托泊甙 80 mg/m2 d1-3 Q21d，6 周期

CALGB 9732，EP±紫杉醇和粒细胞集落刺激因子治疗广泛期 SCLC 的 III 期研究：587 名患者随机接受顺铂 80 mg/m2 d1+ 依托泊甙 80 mg/m2 d1-3 Q3W 治疗 6 周期（n = 282），或顺铂 80 mg/m2 d1+ 紫杉醇 175 mg/m2 d1+ 依托泊甙 80 mg/m2 d1-3+G-CSF d4-18 Q3W 治疗 6 周期（n = 283）。ORR 68% 对比 75%；中位无失败生存为 5.9 月对比 6 月，P = 0.179；中位 OS 9.9 月对比 10.6 月，P = 0.169。毒性导致死亡率为 2.4% 对比 6.5%。

2. EP

顺铂 75 mg/m2 d1+ 依托泊甙 100 mg/m2 d1-3 Q21d

SALUTE，贝伐联合化疗治疗广泛期 SCLC 的随机 II 期研究：102 名患者接受顺铂或卡铂联合依托泊甙治疗，并随机接受贝伐珠单抗（n = 52）或安慰剂（n = 50）治疗，首要研究终点 PFS。贝伐组 PFS 更长，两组分别是 5.5 月对比 4.4 月，HR 0.53；中位 OS 类似，分别是 9.4 月对比 10.9 月，HR 1.16；ORR 58% 对比 48%；中位 DoR 4.7 月对比 3.2 月。3 级以上不良事件发生率为 75% 对比 60%。

总的说来，IP 方案和 EP 疗效类似或更佳，但不良反应也较大，因此也可以作为一线治疗的选择，依旧要根据患者的状况和不良反应来制定剂量和频率。

3. IP

顺铂 60 mg/m2 d1+ 伊立替康 60 mg/m2 d1,8,15 Q28d

伊立替康 + 顺铂对比依托泊甙 + 顺铂治疗广泛期 SCLC 的 3 期研究：154 名患者入组，中位 OS 12.8 月对比 9.4 月，P = 0.002；2 年生存率分别是 19.5% 对比 5.2%。EP 组的严重骨髓抑制发生率更高，而 IP 组的严重腹泻发生率更高。

4. IP

顺铂 30 mg/m2+ 伊立替康 65 mg/m2 d1,8 Q21d

EP 对比 IP 治疗广泛期 SCLC 的 III 期研究：首要研究终点是 OS。患者随机接受 IP（n = 221）或 EP（n = 110）治疗，方案为顺铂 30 mg/m2+ 伊立替康 65 mg/m2 d1,8 Q3W，或顺铂 60 mg/m2 d1+ 依托泊甙 120 mg/m2 d1-3 Q3W 至少 4 周期。ORR（48% 对比 43.6%），TTP（4.1 月对比 4.6 月）或 OS（9.3 月对比 10.2 月）没有显著差异，3～4 级中性粒细胞减少 36.2% 对比 86.5%，贫血 4.8% 对比 11.5%，血小板减少 4.3% 对比 19.2%，呕吐 12.5% 对比 3.8%，腹泻 21.3% 对比 0%。

5. IC

卡铂 AUC 5 d1+ 伊立替康 50 mg/m2 d1,8,15 Q28d

伊立替康 + 卡铂对比依托泊甙 + 卡铂治疗广泛期 SCLC 的随机 II 期研究：70 名患者随机接受卡铂 AUC 5+ 伊立替康 50 mg/m2 d1,8,15 或卡铂 AUC 5+ 依托泊甙 140 mg/m2 d1-3 治疗，首要研究终点是 ORR。3～4 级血小板减少发生率是 17% 对比 48%，中性粒细胞减少发生率 26% 对比 51%，3～4 级腹泻分别为 18% 对比 6%。ORR 为 67% 对比 59%（P = 0.24），中位 PFS 9 月对比 6 月（P = 0.003）.

复发难治性 SCLC

对于一线治疗后超过 6 个月复发，特别是一线治疗比较敏感的患者来说，再次使用原一线方案是一个可行方法。依据来自于下面 2 个研究：

诱导方案复发后再治疗的研究：37 名接受 5 周期环磷酰胺 + 多柔比星 + 依托泊甙（CDE）治疗后有反应的患者，中位反应持续时间是 34 周。复发后所有患者再次接受 CDE 方案化疗，23 名（62%）依旧有反应。再治疗有反应患者的特征是：第一次治疗 CR，反应持续时间大于 34 周。

SCLC 的再诱导治疗研究：13 名初次化疗反应的 SCLC 复发时接受原方案化疗，中位脱离治疗时间 30 周。15% 对再诱导治疗反应，中位生存时间 94 周。诱导方案有效且持续时间较短时，复发再诱导可能依旧有效。

对于复发时间小于 6 个月的难治性 SCLC 患者，二线治疗应考虑换药治疗。可用药物如下：

1. 口服托泊替康（2.3 mg/m2 d1-5 Q21d）

托泊替康二线治疗 SCLC 的 III 期研究：309 名局限期或广泛期 SCLC、一线治疗结束后 ≥ 90 天复发的患者接受托泊替康 2.3 mg/m2 d1-5 口服（n = 153）或 1.5 mg/m2 d1-5 静脉输注（n = 151），21 天一周期。首要研究终点是 ORR。二者疗效类似，ORR 为 18.3% 对比 21.9%，中位 OS 33.0 周对比 35.0 周，1 年生存率 32.6% 对比 29.2%，2 年生存率 12.4% 对比 7.1%。4 级中性粒细胞减少 47% 对比 64%，4 级血小板减少 29% 对比 18%，3～4 级贫血 23% 对比 31%。

2. 静脉托泊替康（1.5 mg/m2 d1-5 Q21d）

托泊替康对比环磷酰胺 + 多柔比星 + 长春新碱治疗复发性 SCLC：107 名一线化疗后至少 60 天复发的患者，随机接受托泊替康 1.5 mg/m2 d1-5 Q3W（n = 107）或 CAV（环磷酰胺 1000 mg/m2+ 多柔比星 45 mg/m2+ 长春新碱 2 mg）d1 Q3W（n =104）治疗。ORR 分别是 24.3% 对比 18.3%，P = 0.285；TTP 13.3 周对比 12.3 周，P = 0.552；OS 25.0 周对比 24.7 周，P = 0.795。4 级中性粒细胞减少发生率 37.8% 对比 51.4%，4 级血小板减少发生率 9.8% 对比 1.4%，3～4 级贫血发生率 17.7% 对比 7.2%。

3. 上文中的 CAV 方案同样可用于二线治疗

环磷酰胺 1000 mg/m2+ 多柔比星 45 mg/m2+ 长春新碱 2 mg d1 Q21d

4. 伊立替康（100 mg/m2 QW）

伊立替康治疗难治复发 SCLC 的 II 期研究：16 名难治复发的 SCLC 患者接受治疗，中位脱离化疗时间为 7.3 个月。15 名患者评估。ORR 47%，中位 DoR 58 天，主要毒性为骨髓抑制（主要为白细胞），腹泻和肺毒性。

5. 紫杉醇（175 mg/m2 Q21d）

紫杉醇治疗经治 SCLC：24 名一线治疗后 3 月内复发的 SCLC 患者接受紫杉醇 175 mg/m2 Q3W 再治疗，21 名评估疗效和毒性。7 例 PR（29%），5 例 SD。中位生存 100 天。毒性致死 4 名，非血液学毒性可控。

6. 多西他赛（100 mg/m2 Q21d）

多西他赛治疗经治 SCLC 的 II 期研究：34 名患者接受多西他赛 100 mg/m2 Q3W 治疗，7 例 PR（25%），DoR 3.5～12.6 个月。毒性主要是中性粒细胞减少，脱发和无力。

7. 替莫唑胺（75 mg/m2/d×21 天 Q28d）

替莫唑胺治疗敏感复发或难治性 SCLC 的 II 期研究：64 名患者（包括 48 名敏感复发，16 名难治）接受替莫唑胺 75 mg/m2/d×21 天 Q28d 治疗，首要研究终点是 ORR。敏感组有 1 例 CR，10 例 PR（ORR 23%），难治组有 2 例 PR（ORR 13%），二线和三线治疗的 ORR 分别是 22% 和 19%。具有脑转移的患者，38% 有反应。3 级以上血小板减少和中性粒细胞减少发生率 14%。

8. 替莫唑胺（200 mg/m2×5 天 Q28d）

替莫唑胺 5 天方案治疗复发 SCLC 的研究：25 名患者接受替莫唑胺 200 mg/m2×5 天 Q28d 治疗，3-4 级不良事件 20%（贫血，血小板减少，中性粒细胞减少和便秘）。ORR 12%。

9. 长春瑞滨（25～30 mg/m2 QW）

长春瑞滨治疗经治 SCLC 的 II 期研究：26 名距离一线治疗至少 3 月的复发 SCLC 患者接受长春瑞滨 30 mg/m2 QW 治疗。PR 4 例（16%），SD 7 例。剂量限制性毒性为非累积性白细胞减少，发生率 80%。

10. 口服依托泊甙（50 mg/m2/d，未经过 VP-16 治疗者）

口服 VP1-6 治疗难治性 SCLC 的 II 期研究：26 名经治的难治性 SCLC 患者接受口服依托泊甙 50 mg/m2/d 治疗，25 名没有经过顺铂 + 依托泊甙治疗，14 名接受过 CAV 化疗。剂量限制性毒性为粒细胞减少。1 例 CR，5 例 PR（持续 6～20 周），ORR 23%。

11. 吉西他滨（1000 mg/m2 d1,8,15 Q28d）

ECOG 1597，吉西他滨治疗难治复发性 SCLC 的 II 期研究：46 名患者（20 名难治，26 名敏感）接受吉西他滨 1000 mg/m2 d1,8,15 Q28d 治疗，42 名接受评估。主要 3～4 级血液学毒性包括中性粒细胞减少（27%）和血小板减少（27%），3～4 级非血液学毒性为肺毒性（9%）和神经毒性（14%）。ORR 11.9%，其中难治者 5.6%，敏感者 16.7%，中位生存 7.1 月。

二线治疗的反应率大多在 10%～20%，二线后生存期只有 3～7 个月。但在免疫治疗等等成熟和普及之前，化疗还是这部分患者的最佳选择。

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