芳胺在合成中的应用(芳胺化合物)
有机合成中芳胺化反应有哪些？赶紧拿起小本本记下（二）
取代的芳胺、酰基芳胺及芳醚类化合物在药物化学中有着重要的作用，长期以来一直没有一个较为通用的、温和的方法制备他们。近几年来，Buchwald和Hartwig课题组针对金属催化的芳胺、酰基芳胺及芳醚化研究取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法。
1．芳胺化反应
1.1 前言一般取代芳胺的合成以前主要有以下两种方法：一是从芳香胺出发，通过烷基化或还原胺化等方法可以获得。但卤素烷基化很难用于合成不同的双取代和环烷基的芳胺；还原胺化对于位阻酮及芳香酮，反应很难进行[1] [2]。同时这一方法无法用于二芳胺和三芳胺的合成。
另一种方法为Ullmann缩合，反应中需要高温，对于有敏感基团的化合物则不能使用[3] [4]。
1983 年Migita[5]等首次报道用钯催化进行芳胺化反应，但此反应需用定量的锡试剂，锡试剂为有毒物，为这反应的明显不足之处。且此反应仅限于仲胺。
1995 年 Buchwald[6] 和 Hartwig[7] 报道了钯催化芳卤代物的胺基化反应。
经过近几年的研究和发展，钯催化芳胺化反应已取得很大进展，形成了一类成熟的合成方法，我们称之为Buchwald-Hartwig 芳胺化反应。反应的机理如同其它钯催化的反应，分为氧化，加成，消除反应，如下图所示：
如图中左边所示，在卤素被消除生成芳烃及胺的消除生成亚胺是其经常的副反应。
这类反应目前已被广泛应用在有机合成中。相对于其它的芳胺化反应，此反应对底物有广泛的适用性。对于富电子或缺电子的溴苯类化合物，吡啶溴化物，对于脂肪伯胺、仲胺，芳香伯胺、仲胺，吡啶胺甚至吡咯均有很好的收率。
2．芳基铋芳胺化反应
Barton等于1986年报道了一类制备芳胺类化合物的温和方法[1],[2]，即用芳基铋试剂与脂肪胺或芳胺在铜或二价铜盐的催化下常温搅拌即可高产率的生成目标芳胺类化合物。
此反应对脂肪胺，芳胺有很好的收率[3],[4]， 对于一些非活性胺也有很好的收率，如吲哚[5] ，酰胺，脲，咪唑，磺酰胺等[6]。有报道称用三乙胺或吡啶作碱可促进反应[6]。此反应常用溶剂为二氯甲烷，常用催化剂为醋酸铜，常温下反应。
芳基铋试剂的制备通常是卤代芳烃的格氏试剂和氯化铋交换得到[4]。
2.1芳基铋试剂的典型操作
Bromo-3-trifluoromethylbenzene (5.0 g, 0.0222 mol), dissolved in dry Et2O (100 mL) was added dropwise to a mixture of magnesium turnings (0.594 g, 0.0244 mol) and I2 (0.001 g) in Et2O in dry flask under N2 and a gentle reflux was maintained for 1 h. The reaction mixture was then cooled to 0 ℃and dry bismuth trichloride (3.50 g, 0.0111 mol) was added. After 10 min the mixture was warmed to reflux with stirring for 3 hrs. Water was added and the organic phase was separated, washed with water, dried (MgSO4) and concentrated under reduced pressure. The residue was chromatographed on a silica gel column (eluent: hexane/EtOAc 95/5) to give compound as yellow oil; yield, 52%
2.2芳基铋试剂芳胺化典型操作：
A slurry of amine, triarylbismuth (1-2 eq.), anhydrous Cu(OAc)2 (1-1.5 eq.), the tertiary amine (0.1-1.5 eq.) in methylene chloride (~2.5 mL/mmol of substrate) was stirred at room temperature for 6-48 hrs. The products were isolated by direct flash column chromatography of the crude reaction mixture on silica gel. The progress of reaction could be monitored by TLC as well as by the color change from the initial deep blue to turquoise green, with the concomitant precipitation of grayish Cu(I) salt. Additional amounts of Ar3Bi and Cu(OAc)2 could be added during the course of the reaction to ensure complete conversion of the substrate.
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参考文献：
[1]. Barton, D.H.R.; Finet, J. -P., J.Tetrahedronlett. 1986, 27, 3615-3618.
[2]. Finet, J.-p. Chem. Rev. 1989, 89, 1487-1501.
[3], Barton, D.H.R.; Finet, J.-P., J.Tetrahedronlett. 1989, 30, 937-940.
[4], Banfi, A.; Bartoletti, M. Synthesis, 1994, 775-776.
[5], Barton, D.H.R.; Finet, J.-P., J.Tetrahedronlett. 1988, 29, 1115-1118.
[6], Dominic M.T.Chan, J.Tetrahedronlett. 1996, 37, 9013-9016.
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