导语：杂质限度制定系列文章——有关物质

【原创】杂质限度制定系列文章——有关物质

三、有关物质

有关物质是药物质量控制中常见的检测项，涉及的杂质一般包括一般杂质、致突变杂质以及其它小分子化合物等。

01什么是有关物质？

有关物质的英文是related substance，related意为相关的、有亲戚关系的、同族的。由此我们可以看出，有关物质是与药物主成分结构存在渊源关系的杂质，包括用于直接或间接形成目标物质结构的物质（起始物料、中间体），或是同步反应的其他产物（副反应产物、异构体），或是主成分的衍生产物如降解杂质；可以类比亲戚关系中的父母、兄弟、子女。

有关物质是药物中特有的杂质，一般不存在于其他药物中。反应试剂（如酰化试剂）、溶剂（如乙醇、甲苯等）、催化剂（如钯碳）、辅料（如微晶纤维素、淀粉等）等其他药物也会用到的物料，一般不认为是有关物质。

药物必须符合安全性的要求，与药物主成分结构存在关系的有关物质安全性风险相对较低，因此药物的有关物质涉及的杂质以一般杂质为主，其限度应符合ICHQ3A、ICHQ3B等相关指导原则的要求。下文讨论的内容主要围绕化学药物有关物质检测项中的一般杂质展开，致突变杂质与其他小分子化合物见系列文章的后续部分。

02创新药

2.1 未知杂质限度

未知杂质含量一般应不得过ICHQ3A、ICHQ3B中的鉴定限度。

2.2 已知杂质限度

无安全性数据的已知杂质含量一般应不得过ICHQ3A、ICHQ3B中的界定限度。

含量超过界定限度的已知杂质一般基于长期毒性试验的结果计算限度，并在后期的临床试验中确认该限度下杂质水平的安全性。

Q1:

长期毒性试验样品杂质A含量0.2%，NOAEL为5mg/kg/D，药物最大日剂量为50mg，那么杂质A的限度是多少？

A:

计算公式1：限度=NOAEL×含量×体重÷最大日剂量（体重一般取50kg）

（详见CDE黄晓龙老师的文章《对创新药研发中杂质限度确定的几点思考》与《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量的估算指导原则》）

杂质A的限度=5×0.2%×50÷50=1.0%

注：

长期毒性试验样品一般为原料药或加入杂质的原料药，极少使用单独的杂质。

基于动物试验计算有关物质限度不同于残留溶剂，一般不考虑校正因子。

Q2:

为什么计算公式中没有除以F1、F2、F3、F4、F5（详见ICHQ3C附录3的PDE计算公式）？

A:

因为不具有可操作性。药物必然要求有相应的生理功能，NOAEL（未观察到毒副作用水平）值一般非常低，如果再除以各个校正因子，则得出的限度可能非常低，以致无法达到。可以看出，在实践中很多标准或者做法的选择是很灵活的，尺度如何把握，就仁者见仁智者见智，值得我们深思。

由于试验动物与人之间的种属差异，动物试验得出的安全性结论不一定能完全避免临床应用的风险，因此如果临床批次药物中杂质A的含量均远低于基于动物试验设置的限度（1.0%），建议根据实际情况适当收紧限度，并在后期的临床试验中继续评价该水平下杂质的安全性风险。

2.3 长期毒性试验样品设计

应当根据前期相关试验结果对长期毒性试验样品的杂质含量进行必要的设计，以支持目标限度的制定。如原料药中相应杂质含量不符合设计值，可能需要调整生产工艺或者主动加入杂质以满足要求。

Q3:

早期长期毒性试验的NOAEL为1mg/kg/D，药物最大日剂量为200mg，拟定的杂质A限度为0.5%，那么后续长期毒性试验样品中杂质A的含量多少为宜？

A:

由计算公式1变形：含量=限度×最大日剂量÷（NOAEL×体重）

杂质A含量=0.5%×200÷（1×50）=2.0%。

答：后续长期毒性试验样品中杂质A的含量应不低于2.0%。

长期毒性试验的结果可能随着研究时长的增加而发生变化，因此可能需要基于计算的结果调整样品杂质含量。

0仿制药

设置仿制药的杂质限度一般可以参考相关的资料，如相关指导原则、药典、原研标准、原研产品性能等，无需进行相应的安全性试验。

3.1 未知杂质限度

未知杂质限度一般应不得过ICHQ3A、ICHQ3B中的鉴定限度，药典标准更加严格时参考药典标准。

3.2 已知杂质限度

无参考资料时，已知杂质限度同ICHQ3A、ICHQ3B中的界定限度。

已知杂质限度药典标准、原研标准相对于ICHQ3A、ICHQ3B中的界定限度更加严格时，同药典标准、原研标准。

已知杂质含量高于ICHQ3A、ICHQ3B中的界定限度的，应不超过药典标准、原研标准或原研产品近效期实测值。

注：国内注册一般需对比中、美、欧、英、日五方药典。

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